Leucémie myéloïde aiguë: un nouveau traitement surmonte la résistance à la chimio
Les scientifiques ont révélé une nouvelle façon de surmonter la résistance à la chimiothérapie dans la leucémie myéloïde aiguë. Si la percée en laboratoire est traduite en clinique, elle pourrait considérablement améliorer les perspectives de survie des personnes atteintes du cancer du sang rare.
Des chercheurs de l'Hôpital d'Ottawa et de l'Université d'Ottawa, tous deux au Canada, ont constaté que l'absence d'une protéine appelée MTF2 aide à modifier l'expression des gènes dans les cellules de leucémie myéloïde aiguë (LMA) de manière à ce qu'elles développent une résistance à la chimiothérapie.
Les scientifiques ont découvert que les cellules AML déficientes en MTF2 surexpriment un gène favorisant le cancer appelé MDM2. Il bloque la protéine suppresseur de tumeur p53 et perturbe le processus du cycle cellulaire qui conduit à la mort cellulaire lorsque la chimiothérapie endommage les cellules.
Ils ont ensuite testé l'effet du blocage MDM2 dans un modèle murin d'AML chimiorésistante. Toutes les souris qui ont reçu le traitement parallèlement à la chimiothérapie ont survécu et ont présenté une «rémission complète», tandis que celles qui n'ont reçu que la chimiothérapie sont décédées.
Un rapport sur l'étude - ainsi qu'un compte rendu détaillé des mécanismes d'expression génique sous-jacents impliqués - figure désormais dans la revue Découverte du cancer.
Le coauteur principal de l'étude William Stanford, qui est professeur à l'Université d'Ottawa et travaille également comme scientifique principal à l'Hôpital d'Ottawa, dit que l'équipe a été «époustouflée» par les résultats.
«Si ces résultats», poursuit-il, «tiennent dans les essais cliniques, nous pourrions avoir un nouveau traitement pour les personnes qui mourraient presque certainement de leur maladie aujourd'hui.»
AML et chimiorésistance
La LMA est un cancer du sang qui prend naissance dans la moelle osseuse, là où le corps fabrique de nouvelles cellules sanguines. Le cancer se propage rapidement dans la circulation sanguine. Dans certains cas, il peut également se propager à d'autres parties du corps, telles que le foie, la rate, le système lymphatique, les testicules, le cerveau et la moelle épinière.
Bien que rare, la LMA est le cancer du sang le plus courant chez les adultes. Il frappe généralement après l'âge de 45 ans, mais il peut également toucher les jeunes, y compris les enfants. Le risque moyen de développer la LMA au cours de sa vie aux États-Unis est d’environ 0,5%.
Selon l'American Cancer Society (ACS), il y aura environ 19520 nouveaux cas de LAM aux États-Unis en 2018 et environ 10670 décès dus à la maladie.
Vaincre la résistance à la chimiothérapie est un défi majeur dans le traitement de la LMA. La plupart des personnes qui meurent de la maladie succombent à cause de la chimiorésistance. Environ un tiers des personnes ne réagissent pas du tout, tandis que 40 à 50% pourraient réagir dans un premier temps, puis leur cancer réapparaît.
Dans des travaux antérieurs, le professeur Stanford et son équipe avaient découvert que MTF2 était important pour la fabrication du sang. Ils ont mis en place cette nouvelle enquête pour explorer le rôle de la protéine dans le cancer.
MTF2 aide à bloquer le gène favorisant le cancer
En utilisant des échantillons prélevés sur des personnes atteintes de LMA, l'équipe a découvert que la probabilité d'être encore en vie 5 ans après le début de la chimiothérapie était trois fois plus élevée chez ceux qui avaient une «activité MTF2 normale» dans leurs cellules AML par rapport à ceux qui avaient une faible activité.
Dans un premier temps, ils ont pensé à utiliser le MTF2 comme biomarqueur pour identifier les personnes atteintes de LMA qui pourraient bénéficier le plus des traitements expérimentaux.
«Mais alors», explique le professeur Stanford, «nous avons commencé à penser que si nous pouvions comprendre ce que faisait MTF2, nous pourrions peut-être utiliser ces informations pour développer un nouveau traitement.»
Ils ont ensuite approfondi les activités du MTF2 et ont révélé que la protéine modifiait l'expression du gène en permettant de placer des marqueurs chimiques à proximité du gène favorisant le cancer. MDM2. Les balises réduisent l'expression du gène.
Lorsque l'équipe a exposé des cellules AML avec une activité MTF2 normale à la chimiothérapie, elle a connu le destin normal des cellules endommagées: un type de mort cellulaire programmée appelée apoptose. En effet, la présence de MTF2 a activé le marqueur chimique qui inhibe MDM2.
Les cellules AML avec une faible activité MTF2, cependant, n'avaient pas la possibilité de placer des étiquettes à proximité MDM2 et réduire son expression. Par conséquent, ils ne sont pas entrés dans la voie de la mort cellulaire et ont continué à vivre et à se diviser, même lorsque l'équipe les a exposés à de grandes quantités de chimiothérapie.
MDM2 bloqueurs avec chimiothérapie
Les chercheurs ont ensuite testé des médicaments qui bloquent MDM2 sur les modèles de souris de AML. Ils ont conçu les modèles en utilisant des cellules AML chimiorésistantes d'origine humaine.
Toutes les souris qui ont reçu à la fois le MDM2 les bloqueurs et la chimiothérapie ont survécu à l'étude de 4 mois, tandis que ceux qui n'ont reçu que la chimiothérapie sont décédés.
Co-auteur principal de l'étude, le Dr Caryn Y. Ito, chercheur principal à l'Hôpital d'Ottawa, dit qu'ils sont très encouragés par les données précliniques de l'étude sur les animaux.
Il y a encore beaucoup de travail à faire, comme trouver les bons médicaments pour un essai et développer un test pour identifier les patients les plus susceptibles de répondre au traitement expérimental.
«Nous avons été totalement surpris par les résultats, que nous espérons traduire bientôt à la clinique.»
Dr Caryn Y. Ito
