Cancer: nouvelle cible trouvée pour les tumeurs résistantes aux médicaments
La rapamycine et les médicaments qui agissent comme elle ont un effet limité contre de nombreux cancers car leurs tumeurs y sont résistantes. Désormais, la découverte d'un mécanisme de croissance cellulaire pourrait conduire à de nouveaux médicaments permettant de vaincre cette résistance dans certains cancers.
Le mécanisme implique un complexe protéique jusqu'alors inconnu appelé cible mammifère du complexe de rapamycine 3 (mTORC3).
Des scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude de Memphis, dans le Tennessee, l’ont découvert par hasard alors qu’ils faisaient une expérience.
Leur étude fait l'objet d'un article qui figure désormais dans la revue Progrès scientifiques.
«Ce nouveau complexe», explique l’auteur principal de l’étude Gerard C. Grosveld, qui dirige le service de génétique de l’hôpital, «n’a été sur l’écran radar de personne, même si les complexes mTOR ont été étudiés au cours des 25 dernières années.»
Lui et son équipe décrivent cette découverte comme un «changement de paradigme» dans notre compréhension d'un mécanisme de croissance cellulaire important et déclarent qu'il offre une «nouvelle cible pour le développement de médicaments anticancéreux».
Régulateur de croissance cellulaire
L'enzyme cible mammifère (ou mécaniste) de la rapamycine (mTOR) joue un rôle clé dans le contrôle des processus cellulaires cruciaux; il régule la croissance et la maintient en équilibre.
L'activation anormale de mTOR apparaît comme un facteur d'un «nombre croissant» de maladies; ainsi que le cancer, ceux-ci incluent la neurodégénérescence, le diabète de type 2 et l'obésité.
Dans le cancer, une activation anormale de mTOR favorise la croissance tumorale. La rapamycine, ainsi que les médicaments qui agissent comme elle - connus sous le nom de rapalogues - sont conçus pour arrêter cela en bloquant mTOR.
La plupart des rapalogues, cependant, ont un effet limité sur le cancer car les cellules tumorales y sont résistantes.
Les scientifiques avaient déjà révélé que mTOR exerçait sa large influence à partir de deux grands complexes protéiques: mTORC1 et mTORC2.
Cependant, Grosveld et son équipe ont récemment trouvé des preuves suggérant qu'il pourrait y avoir un troisième complexe protéique mTOR et qu'une protéine de facteur de transcription appelée ETV7 l'a assemblé.
L'expérience qui a suggéré cela a également révélé que l'ETV7 hyperactif était lié à un mTOR hyperactif.
ETV7 assemble mTORC3
En recherchant dans plusieurs sources de données génomiques sur le cancer, les chercheurs ont révélé que l'ETV7 était anormalement surexprimé dans une grande proportion de cas dans plusieurs types de cancer.
L'équipe a découvert une surexpression de l'ETV7, par exemple, dans la leucémie myéloïde aiguë, la leucémie lymphoblastique aiguë, les «tumeurs solides pédiatriques», un type de tumeur cérébrale pédiatrique appelée médulloblastome et le cancer du foie.
Suite à cela, ils ont effectué des tests de culture cellulaire et ont découvert que l'ETV7 provoquait une hyperactivité de mTOR et que cela accélérait la croissance cellulaire.
Les scientifiques ont cependant été déconcertés par le fait qu'ETV7 ne semblait pas faire cela dans le cadre des complexes protéiques mTORC1 ou mTORC2.
Finalement, après une autre série d'expériences, ils ont découvert que ETV7 orchestrait l'assemblage d'un complexe protéique mTOR distinct auquel ils ont attribué le nom mTORC3.
Supprimer la résistance à la rapamycine
Ces expériences ont confirmé que ni mTORC1 ni mTORC2 ne contenaient ETV7 et ont montré que mTORC3 était complètement résistant à la rapamycine.
Les scientifiques ont ensuite démontré que la suppression de l'ETV7 dans les cellules tumorales résistantes à la rapamycine les rendait vulnérables au médicament.
Une dernière série de tests chez des souris génétiquement modifiées pour développer des tumeurs dans leurs muscles a montré que la production de mTORC3 rendait les tumeurs plus agressives et accélérait leur croissance.
Les chercheurs prévoient maintenant de trouver des médicaments qui bloquent mTORC3 en ciblant ETV7. Ils suggèrent que la combinaison d'un tel médicament avec ceux qui ciblent mTORC1 et mTORC2 pourrait rendre de nombreux cancers vulnérables aux rapalogues qui leur sont autrement résistants.
«Nous avons développé des données solides sur l'existence de mTORC3, et maintenant, nous cherchons à isoler et identifier les composants du complexe.»
Gérard C. Grosveld
