Un médicament expérimental peut traiter des cancers `` indruggables ''
De nombreux cancers sont difficiles à traiter car ils partagent une voie de signalisation cellulaire défectueuse qui est très difficile à cibler. Un nouveau médicament expérimental au bord des essais sur l'homme pourrait-il être la percée indispensable?
La voie de signalisation cellulaire est appelée RAS / MAPK et elle influence de nombreuses fonctions cellulaires, y compris la croissance, la division et la mort. Environ la moitié de tous les cas de cancer - dans une gamme de tissus différents - ont des défauts dans cette voie.
Désormais, des chercheurs de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) et de Revolution Medicines à Redwood City, en Californie, ont identifié une nouvelle approche pour cibler la voie RAS / MAPK, également appelée voie MAPK / ERK.
Dans un article d'étude qui est maintenant publié dans la revue Biologie cellulaire de la nature, ils décrivent comment un médicament expérimental «découplait» efficacement la voie des signaux de croissance arrivant à la cellule.
Le composé, qu'ils appellent RMC-4550, ralentit considérablement la progression du cancer dans les lignées cellulaires de laboratoire du cancer du pancréas, du poumon, de la peau et du côlon, ainsi que dans les tumeurs pulmonaires humaines qui avaient été cultivées chez la souris.
«RAS / MAPK», déclare l'auteur principal de l'étude, le Dr Trever G. Bivona, oncologue clinique à l'UCSF Health, «est l'une des voies de signalisation du cancer les plus importantes, mais jusqu'à présent, la plupart des tentatives de développement de médicaments ciblés contre cette voie se sont terminées en échec."
En fait, la recherche de médicaments qui ciblent la voie s'est révélée si difficile que certains scientifiques l'ont comparée à une quête du «Saint Graal» du traitement du cancer, note-t-il.
Cancer et signalisation cellulaire
Le cancer survient lorsque les cellules se développent anormalement et forment une masse appelée tumeur. La tumeur peut rester là où elle a commencé - c'est-à-dire rester «in situ» - ou elle peut devenir invasive et se développer dans les organes et tissus voisins.
Les cellules peuvent également se détacher de la tumeur primaire, migrer à travers les vaisseaux sanguins et lymphatiques et établir des tumeurs secondaires dans d'autres parties du corps. Ce processus est appelé métastase. Les cellules des tumeurs métastatiques portent les caractéristiques de la tumeur primaire.
Au fur et à mesure que les tumeurs se développent, elles perturbent les tissus et les organes sains et finissent par menacer leur capacité à maintenir la vie.
Les altérations des gènes et les facteurs qui influencent leur comportement déterminent le processus complexe du cancer. Certaines altérations «correspondent aux voies de signalisation» qui influencent la croissance, la division, la mobilité et le destin des cellules.
RAS / MAPK est une telle voie, et il commence par un signal «en amont» qui arrive de l'extérieur de la cellule. Lorsque la protéine de surface cellulaire associée, ou récepteur, détecte le signal, elle déclenchera une protéine cellulaire interne appelée RAS.
Le RAS active ensuite une série de réactions moléculaires qui déclenchent d'autres protéines, notamment RAF, MEK et MAPK.
La voie est une cascade d'événements moléculaires qui contrôlent plusieurs processus génétiques «en aval» qui favorisent la croissance en activant et désactivant les gènes.
Pendant ce temps, un autre groupe de protéines appelées suppresseurs de tumeurs contrôle la voie afin que la croissance ne devienne pas incontrôlable. NF1 est une telle protéine.
Cibler la voie RAS / MAPK
Les cancers impliquant la voie RAS / MAPK surviennent lorsque des variants dans une ou plusieurs des protéines impliquées déstabilisent la cascade d'événements moléculaires et provoquent une croissance incontrôlée des cellules.
Ces variantes, ou «altérations oncogènes», notent les auteurs, «entraînent la croissance d'un large spectre de cancers».
Il n'y a pas eu beaucoup de succès dans le développement de médicaments qui ciblent des défauts spécifiques dans la voie RAS / MAPK elle-même ou dans ses résultats en aval.
Certaines raisons à cela incluent le fait que les défauts sont difficiles à cibler avec des médicaments, et que les cancers deviennent rapidement résistants aux médicaments qui fonctionnent et trouvent bientôt une voie alternative à travers la voie.
Pendant un certain temps, on a pensé que les anomalies cancéreuses de RAS / MAPK concernaient une ou plusieurs des protéines favorisant une croissance excessive.
Cependant, le Dr Bivona explique que plus récemment, des chercheurs ont découvert que la cause peut être que des mutations à risque de cancer rendent certaines des protéines de la cascade trop sensibles aux signaux de croissance. Il assimile cela à «monter le volume» sur tout le chemin.
Ainsi, lui et ses collègues se sont demandé si bloquer la voie à sa source pourrait être une meilleure stratégie pour arrêter la croissance du cancer. C'est ce que leur étude a prouvé essentiellement.
Cibler SHP2 «découplera» la voie
En collaboration avec Revolution Medicines - qui a financé en partie l'étude et développé le médicament expérimental - l'équipe de l'UCSF a montré qu'elle pouvait arrêter la croissance de plusieurs cancers en ciblant une enzyme appelée SHP2.
SHP2 est une «molécule d'échafaudage» qui joue un rôle clé au début de la voie RAS / MAK. Il permet à la protéine réceptrice de déclencher le RAS.
Le blocage de SHP2 dissocie efficacement la voie des signaux de croissance externe.
Les chercheurs ont testé l'effet du RMC-4550 sur des dizaines de lignées de cellules cancéreuses avec diverses protéines mutées considérées comme sensibles aux signaux de croissance externes. Celles-ci incluent des mutations BRAF de classe 3, certaines mutations KRAS et des mutations qui appauvrissent le suppresseur de tumeur NF1.
Ils ont découvert que les cellules cancéreuses de la peau du poumon, du côlon, du pancréas et du mélanome qui portent ces mutations répondaient au composé. Il a ralenti la croissance du cancer dans ces cellules et, dans certains cas, il a même tué les cellules.
Le médicament a stoppé ou réduit les tumeurs chez la souris
Enfin, ils ont testé le médicament expérimental dans des tumeurs cancéreuses du poumon humain qui avaient été cultivées chez des souris. Ils ont utilisé cinq modèles murins différents de cancers du poumon non à petites cellules.
Chacun des cancers du poumon présentait l'une des mutations que l'équipe avait identifiées dans les expériences antérieures sur la lignée cellulaire.
Les résultats ont montré que le composé arrêtait la croissance de la tumeur ou provoquait une contraction des tumeurs, les animaux subissant «des effets secondaires minimes».
Il est prévu de mener des essais sur l'homme plus tard cette année pour tester l'efficacité et l'innocuité d'un inhibiteur de la SHP2 appelé RMC-4630.
«Maintenant, pour la première fois, nous pensons avoir une stratégie générale qui pourrait fonctionner contre un sous-ensemble de cancers impulsés par RAS / MAPK.»
Dr Trever G. Bivona
