Le ciblage de variantes de ce gène pourrait-il aider à combattre la maladie d'Alzheimer?
Les scientifiques ont identifié des variantes génétiques qui semblent capables de modifier le risque de maladie d'Alzheimer en modifiant les niveaux d'une protéine présente dans le liquide céphalo-rachidien.
Dans un récent Médecine translationnelle scientifique papier, l'équipe internationale décrit comment les variantes MS4A4A gène influent sur le risque de maladie d’Alzheimer précoce et tardive.
Les variantes du gène modifient les niveaux d'une protéine appelée TREM2, qui aide le cerveau à éliminer l'excès d'amyloïde et de tau.
L’accumulation toxique d’excès de protéines amyloïdes et tau dans le cerveau est caractéristique de la maladie d’Alzheimer.
La maladie d'Alzheimer est une maladie qui altère les communications dans le cerveau car elle endommage les cellules nerveuses, ou neurones, et les connexions entre elles. Au fur et à mesure que la maladie progresse, de plus en plus de neurones cessent de fonctionner et meurent.
«Les résultats indiquent une nouvelle stratégie thérapeutique», déclare Carlos Cruchaga, Ph.D., auteur principal de la dernière étude, professeur de psychiatrie et directeur du NeuroGenomics and Informatics Group à la Washington University School of Medicine de St. Louis, MO.
Changements dans le cerveau dans la maladie d’Alzheimer
La maladie d'Alzheimer commence dans les parties du cerveau qui impliquent la mémoire. En règle générale, la maladie se propage ensuite aux zones responsables du raisonnement, du comportement social et du langage. Finalement, peu de parties du cerveau restent intactes.
De cette manière, la maladie d’Alzheimer sape progressivement la capacité d’une personne à se souvenir, à penser, à tenir une conversation et à mener une vie indépendante.
De nombreux changements dans les processus moléculaires et cellulaires se produisent dans le cerveau à mesure que la maladie d'Alzheimer progresse. Les scientifiques ont observé certains de leurs résultats dans des échantillons post-mortem de tissu cérébral.
Une caractéristique distinctive de la maladie d'Alzheimer est l'accumulation de protéine bêta-amyloïde qui forme des plaques toxiques entre les neurones et les empêche de fonctionner correctement.
Une autre caractéristique est l'accumulation d'une protéine appelée tau. Cette protéine s'accumule à l'intérieur des neurones et forme des enchevêtrements neurofibrillaires également toxiques. Les enchevêtrements tau perturbent la capacité des neurones à communiquer entre eux.
Il est de plus en plus évident que des interactions complexes entre les accumulations de tau et de bêta-amyloïde, ainsi que d’autres facteurs, pourraient être la cause plutôt que le sous-produit de la maladie d’Alzheimer.
TREM2 et microglie
L’un des autres facteurs impliqués dans la maladie d’Alzheimer est le rôle de la microglie. Les scientifiques pensent que l’incapacité de ces cellules immunitaires à éliminer les déchets, tels que les plaques bêta-amyloïdes, contribue à la maladie d’Alzheimer.
Les chercheurs se sont concentrés sur TREM2 car il dirige la microglie pour éliminer les plaques bêta-amyloïdes et aide à réduire l'inflammation dans le cerveau.
Les personnes qui ont une variante de TREM2 qui ne fonctionne pas correctement montrent des signes d'accumulation de plaque entre les cellules de leur cerveau.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont examiné de plus près TREM2 et les facteurs génétiques qui influencent son rôle dans la maladie d'Alzheimer.
Ils ont mesuré les niveaux de liquide céphalo-rachidien de TREM2 chez 813 personnes âgées. Les participants étaient pour la plupart âgés de 55 à 90 ans et comprenaient des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, d'autres avec différents niveaux de troubles cognitifs légers et certains sans symptômes de troubles cognitifs.
L’équipe a également entrepris une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) de l’ADN des participants pour «identifier les modificateurs génétiques» du liquide céphalo-rachidien TREM2.
MS4A4A les variantes affectent le risque d'Alzheimer
«Il s'avère», déclare la co-auteur principal de l'étude et chercheuse Celeste M. Karch, Ph.D., professeur adjoint au département de psychiatrie de la faculté de médecine de l'Université de Washington, «qu'environ 30% de la population participant à l'étude avait des variations dans le MS4A4A gène qui semble affecter leur risque de développer la maladie d'Alzheimer. »
«Certaines variantes protégeaient les personnes de la maladie d'Alzheimer ou les rendaient plus résistantes, tandis que d'autres augmentaient leur risque», ajoute-t-elle.
Une enquête plus approfondie a révélé que certains MS4A4A les variantes ayant un lien avec un risque plus élevé de maladie d'Alzheimer avaient une association avec des niveaux inférieurs de TREM2. En revanche, d'autres variantes qui avaient des liens avec des niveaux plus élevés de TREM2 semblaient protéger contre la maladie.
L'équipe a confirmé les résultats des échantillons d'ADN d'un groupe distinct de 580 personnes âgées.
«Si nous pouvons faire quelque chose pour augmenter les niveaux de la protéine TREM2 dans le liquide céphalo-rachidien, nous pourrons peut-être nous protéger contre la maladie d'Alzheimer ou ralentir son développement.»
Professeur Carlos Cruchaga
