Ce médicament commun contre le diabète pourrait-il empêcher la rechute de cocaïne?
Une étude récente suggère que les médicaments déjà approuvés pour traiter l'obésité et le diabète de type 2 pourraient également aider à traiter la dépendance à la cocaïne en réduisant les rechutes.
Des chercheurs de l'Université de Pennsylvanie à Philadelphie ont découvert qu'un médicament appelé exendine-4 diminuait le comportement de recherche de cocaïne chez les rats dépendants pendant le sevrage.
Ils rapportent leurs conclusions dans un article qui est maintenant publié dans Neuropsychopharmacologie.
Selon une enquête de 2014, environ 913 000 consommateurs de cocaïne remplissent désormais les critères de dépendance ou d'abus aux États-Unis.
La rechute, qui survient dans 40 à 60 pour cent des cas, est l'un des plus grands défis auxquels les consommateurs de cocaïne sont confrontés pour se débarrasser de cette habitude.
La rechute de cocaïne est un «problème de santé publique important», notent les auteurs de l'étude, et à ce jour, il n'existe aucun traitement approuvé efficace.
"Notre objectif en tant que scientifiques de base", explique l'auteur principal de l'étude Heath D. Schmidt, professeur adjoint de recherche en psychiatrie travaillant à l'Université de Pennsylvanie, "est d'utiliser des modèles animaux de rechute pour identifier de nouveaux médicaments pour traiter la dépendance à la cocaïne."
Réutilisation des agonistes des récepteurs du GLP-1?
Exendin-4 imite une hormone qui réduit la glycémie et la consommation alimentaire et est approuvée pour le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité. Il est également mis à l’essai en tant que traitement de la maladie d’Alzheimer.
Le médicament appartient à une classe appelée agonistes du glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Ces médicaments agissent en stimulant les récepteurs GLP-1, qui sont des protéines de réception de signaux particulières présentes dans le cerveau et l'intestin.
En utilisant un modèle de rechute de cocaïne chez le rat, les chercheurs ont identifié un «rôle critique jusqu'alors inconnu des récepteurs GLP-1 dans le comportement de recherche de cocaïne».
«De plus», notent-ils, «nous avons identifié des doses de l'exendine-4 agoniste des récepteurs GLP-1 qui réduisaient sélectivement la recherche de cocaïne et ne produisaient pas d'effets indésirables chez les rats.»
Ils suggèrent que leurs résultats plaident en faveur de la réutilisation de l'exendine-4 «en tant que médicament anti-rechute».
L'étude est également significative car l'équipe a localisé une faible dose d'exendine-4 qui a maintenu le médicament efficace sans produire d'effets secondaires. Des taux élevés de nausées et de vomissements sont fréquents chez les personnes qui prennent des agonistes des récepteurs du GLP-1 pour le diabète de type 2 et l'obésité.
Dans leurs expériences, les scientifiques ont montré que la réduction du comportement de recherche de cocaïne chez les rats traités n'était pas une conséquence de la maladie des animaux à cause de la drogue.
Exendin-4 réduit le comportement de recherche de drogue
L'étude a été réalisée par étapes. Tout d'abord, l'équipe a testé le sang de rats qui avaient pris de la cocaïne pendant 21 jours. Cela a montré que les rats avaient des niveaux réduits d'hormone GLP-1.
Bien que la principale source d'hormone GLP-1 dans le corps soit les cellules de l'intestin grêle, le noyau du tractus solitaire dans le tronc cérébral en produit également.
Ce résultat a suscité l'intérêt des scientifiques pour le GLP-1 et s'est demandé s'il pouvait influencer le comportement de recherche de cocaïne.
Dans l'étape suivante, l'équipe a testé l'effet des agonistes des récepteurs du GLP-1 dans un «modèle de rechute chez le rat».
Après avoir permis aux rats de se doser librement par voie intraveineuse avec de la cocaïne pendant une période de 3 semaines, les chercheurs ont induit une période de sevrage en remplaçant la cocaïne par une solution saline.
Ils ont également associé le dosage de cocaïne à des signaux, comme une lumière qui s'allumait lorsque les rongeurs appuyaient sur les leviers pour se donner une dose de cocaïne.
Pendant la période de sevrage, le comportement de recherche de cocaïne a considérablement diminué par rapport aux 28 doses quotidiennes auto-administrées de la phase précoce.
Ensuite, les chercheurs ont ramené le comportement de recherche de drogue de deux manières: soit en réintroduisant de la cocaïne, soit en laissant une solution saline dans la dose mais en allumant le signal (la lumière qui était associée aux doses de cocaïne à l'origine) lorsque les rats ont appuyé sur le levier pour prendre une photo.
Dans les deux cas, les rongeurs ont recommencé à appuyer sur le levier à un rythme élevé, suggérant qu'ils «cherchaient le médicament». Ceci est similaire à ce qui se passe chez les humains dépendants lors d'une rechute - ils recherchent des personnes, des lieux et des choses associés à cette habitude.
Ensuite, les chercheurs ont recommencé les expériences, mais cette fois, avec des rats prétraités à l'exendine-4.
Ils ont découvert que le comportement de recherche de drogue des animaux ne s’est pas accéléré quand ils ont cherché à la réintroduire pendant le sevrage - ni après avoir reçu une dose aiguë de cocaïne, ni lorsqu'ils ont été exposés aux signaux appariés.
Dans la dernière partie de l'étude, l'équipe a utilisé un marqueur fluorescent pour suivre où l'agoniste du récepteur GLP-1 est allé dans le cerveau et a trouvé exactement quelle voie moléculaire a stimulé la signalisation du GLP-1.
«Nous avons montré pour la première fois que la signalisation centrale du GLP-1 joue un rôle important dans la recherche de cocaïne.»
Prof. Heath D. Schmidt
