Parkinson: une étude révèle comment un médicament anticancéreux réduit les protéines toxiques dans le cerveau
Des études en laboratoire et sur des animaux ont suggéré que le médicament contre la leucémie nilotinib pourrait soulager les symptômes de la maladie de Parkinson. Maintenant, en utilisant les premiers résultats d'un essai clinique chez l'homme, les scientifiques ont déterminé comment le médicament réduit les protéines toxiques et augmente les niveaux de dopamine dans le cerveau.
La perte de dopamine, une substance chimique du cerveau qui aide à contrôler les mouvements, est l’une des principales caractéristiques de la maladie de Parkinson. Un autre est la présence dans le cerveau de corps de Lewy contenant des amas toxiques de protéine alpha-synucléine.
Les amas toxiques d’alpha-synucléine interfèrent avec la capacité du cerveau à utiliser la dopamine des petites poches, ou vésicules, qui la stockent.
Des chercheurs du Georgetown University Medical Center (GUMC) à Washington, DC, ont examiné les effets d'une dose unique de nilotinib sur les volontaires participant à l'essai. Ils ont découvert qu'il réduisait l'alpha-synucléine toxique qui empêche le cerveau d'utiliser la dopamine dans les vésicules.
Ils rapportent leurs conclusions dans un article qui figure désormais dans la revue Recherche et perspectives en pharmacologie.
L'auteur principal de l'étude, le Dr Charbel Moussa, qui est directeur de la recherche scientifique et clinique du programme de neurothérapie translationnelle du GUMC, affirme que leurs découvertes sont «sans précédent pour tout médicament actuellement utilisé pour traiter la maladie de Parkinson».
«Nous détectons le médicament dans le cerveau produisant de multiples effets», ajoute-t-il, «notamment en améliorant le métabolisme de la dopamine - réduisant à la fois l'inflammation et l'alpha-synucléine toxique.»
L’essai clinique de phase II n’est pas censé s’achever avant un an, il est donc trop tôt pour dire dans quelle mesure le médicament pourrait être sûr ou efficace pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
Le but de cette première étude était de découvrir comment une seule dose du médicament modifie la biochimie du cerveau et ses mécanismes.
Maladie de Parkinson et dopamine
La maladie de Parkinson est une affection cérébrale qui affecte principalement les mouvements et s’aggrave avec le temps. Les principaux symptômes sont la raideur, les tremblements, les troubles de la coordination et de l'équilibre et des difficultés à marcher et à parler.
Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson peuvent également subir des changements de pensée et de comportement, de la fatigue, de la dépression, des troubles du sommeil et de la mémoire, des changements émotionnels, de la constipation, des douleurs cutanées et des problèmes urinaires.
Selon la Fondation Parkinson, près d’un million de personnes aux États-Unis seront atteintes de la maladie de Parkinson d’ici 2020.
La maladie frappe le plus souvent après l'âge de 60 ans, mais elle peut également toucher les personnes plus jeunes.
Aucune personne atteinte de la maladie de Parkinson n’aura le même schéma et la même progression des symptômes. Détecter ou diagnostiquer la maladie est souvent difficile car les gens peuvent attribuer certains des changements au vieillissement.
Le Dr Moussa explique qu'en l'absence de la maladie de Parkinson, les cellules productrices de dopamine dans le cerveau libèrent le composé dans les vésicules. L’alpha-synucléine aide à maintenir l’approvisionnement du cerveau en dopamine dans ces poches.
Alpha-synucléine toxique
Cependant, dans la maladie de Parkinson, les cellules productrices de dopamine commencent à fabriquer une forme toxique d’alpha-synucléine qui ne peut pas faire le travail. Finalement, cela conduit au dysfonctionnement puis à la mort des cellules dopaminergiques.
Dans leur enquête, le Dr Moussa et son équipe ont découvert que l'effet du nilotinib était de favoriser les cellules immunitaires pour faire face à l'alpha-synucléine toxique, permettant à la forme saine de faire son travail.
Ils ont testé des échantillons de sang et de liquide céphalo-rachidien des volontaires de l'essai après avoir reçu une seule dose de traitement.
Les volontaires, tous atteints de la maladie de Parkinson, étaient répartis en cinq groupes. Quatre des groupes ont reçu différentes doses de nilotinib et le cinquième groupe a reçu un placebo inoffensif.
Dans les échantillons de liquide céphalo-rachidien, les chercheurs ont vérifié les niveaux de métabolites de la dopamine (composés dans lesquels la dopamine se décompose), ainsi que les indicateurs de la réponse inflammatoire. Des niveaux plus élevés de métabolites dopaminergiques suggèrent que le cerveau utilise plus de dopamine.
Les tests ont révélé des niveaux plus élevés de métabolites de la dopamine chez ceux qui ont reçu le nilotinib par rapport à ceux qui ont reçu le placebo.
«Lorsque le médicament est utilisé», explique le Dr Moussa, «les niveaux de ces molécules de dégradation augmentent rapidement.»
Les chercheurs ont découvert que la dose optimale de nilotinib pour augmenter l'utilisation de la dopamine était de 200 milligrammes (mg), qui était également la dose qui augmentait considérablement la réponse immunitaire à l'inflammation. Cela pourrait être dû au fait que le système immunitaire cible et élimine plus activement la forme toxique de l'alpha-synucléine.
La drogue agit sur le processus dopaminergique des gens
Le Dr Moussa dit que la dose optimale pour augmenter l'activité dopaminergique correspond «parfaitement» à celle pour augmenter la réponse immunitaire.
Les résultats d'études antérieures avaient déjà suggéré, fait-il remarquer, que le nilotinib semblait inciter à la fois les cellules immunitaires et les cellules cérébrales à cibler l'alpha-synucléine toxique, laissant ainsi la place à la version saine de libérer la dopamine stockée.
En outre, l'équipe a constaté que la dose de nilotinib qui a conduit à la baisse la plus significative des taux sanguins d'alpha-synucléine était de 150 mg. De nombreuses personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont également des taux sanguins élevés d’alpha-synucléine, qui peuvent être toxiques.
Pris ensemble, les résultats suggèrent que le nilotinib réduit l'alpha-synucléine toxique et l'inflammation dans le cerveau, tout en préservant la dopamine et les cellules qui la produisent.
«C’est passionnant car ce type de traitement potentiel pour la maladie de Parkinson pourrait augmenter l’utilisation de la dopamine d’un patient au lieu d’utiliser ou d’augmenter périodiquement des médicaments qui imitent la dopamine.»
Dr Charbel Moussa
