Cancer du sein: l'obésité peut nuire à certains traitements
L'obésité peut être la raison pour laquelle certains cancers deviennent résistants aux médicaments destinés à arrêter la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui alimentent la croissance tumorale, selon une étude récente menée par le Massachusetts General Hospital de Boston.
Dans un article maintenant publié dans la revue Médecine translationnelle scientifique, les chercheurs expliquent comment l'obésité et les facteurs moléculaires qui y sont liés peuvent favoriser la résistance aux inhibiteurs anti-angiogéniques dans le cancer du sein.
La thérapie anti-angiogénique - qui est conçue pour empêcher la croissance des vaisseaux sanguins qui nourrissent les tumeurs - montre des résultats mitigés chez les personnes atteintes de cancer du sein et d'autres cancers.
Il est également bien connu que l'obésité augmente le risque de nombreux types de cancer, y compris le cancer du sein.
La nouvelle étude est la première à montrer un lien entre ces deux «observations». Il offre également des cibles moléculaires qui pourraient améliorer la réponse au traitement avec des inhibiteurs anti-angiogéniques.
«Collectivement», explique l'auteur principal de l'étude, le Dr Joao Incio, du département de radio-oncologie du Massachusetts General Hospital, «nos résultats cliniques et précliniques indiquent que l'obésité alimente la résistance au traitement par facteur de croissance endothélial anti-vasculaire dans le cancer du sein via la production de plusieurs facteurs inflammatoires et pro-angiogéniques, selon le sous-type de cancer. »
«Cibler ces facteurs de résistance», poursuit-il, «peut rajeunir l'utilisation de la thérapie anti-angiogénique dans le traitement du cancer du sein.»
Angiogenèse et son inhibition
L'angiogenèse est un processus naturel dans le corps qui répare et fait croître les vaisseaux sanguins. Certains signaux chimiques stimulent le processus et certains signaux chimiques l'inhibent. Les niveaux de ceux-ci sont normalement maintenus en équilibre de sorte que les vaisseaux sanguins ne sont fabriqués que lorsque et où cela est nécessaire.
Ces processus jouent également un rôle clé dans le cancer. Sans un approvisionnement en sang dédié, les tumeurs ne peuvent pas se développer et se propager. Cependant, ils le font parce qu'ils génèrent également des signaux chimiques qui déclenchent l'angiogenèse, entraînant la croissance de vaisseaux sanguins qui les alimentent en oxygène et en nutriments.
Les inhibiteurs de l'angiogenèse sont des médicaments conçus pour interférer avec les signaux chimiques impliqués dans l'angiogenèse. L'un de ces médicaments bloque le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), une molécule de signalisation qui déclenche la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins lorsqu'elle se lie aux protéines à la surface des cellules.
Cependant, le Dr Incio et ses collègues ont découvert que l'obésité «favorise la résistance au traitement par inhibiteur du VEGF» en modifiant les signaux chimiques des tumeurs. Ils notent qu'il augmente «l'interleukine-6 [IL-6] et peut-être aussi le facteur de croissance des fibroblastes 2 [FGF-2] dans le microenvironnement tumoral».
L'équipe a également découvert - avec l'aide de «modèles murins de cancer avec et sans obésité» - que la résistance aux inhibiteurs du VEGF peut être surmontée en utilisant la «thérapie combinée appropriée».
Obésité, thérapie anti-VEGF dans le cancer du sein
Les chercheurs ont commencé leur enquête en analysant les résultats d'un essai clinique qui a testé le médicament anti-VEGF bevacizumab, avec et sans chimiothérapie, chez 99 personnes atteintes d'un cancer du sein.
Les résultats prometteurs des premiers essais cliniques ont conduit à l’approbation accélérée du médicament pour le traitement du cancer du sein métastatique aux États-Unis. Mais l'approbation a ensuite été retirée après que des études ultérieures n'ont trouvé aucune preuve de bénéfice pour la survie à long terme.
L'essai sur lequel le Dr Incio et ses collègues ont étudié avait montré que le bevacizumab ne profitait qu'à un petit pourcentage de personnes.
Lorsque les chercheurs ont analysé les données de l'essai, ils ont constaté que les personnes dont l'indice de masse corporelle (IMC) était de 25 ou plus - c'est-à-dire si elles tombaient dans la catégorie du surpoids ou de l'obésité - avaient des tumeurs plus grosses au moment du diagnostic.
En moyenne, ces personnes avaient des tumeurs 33% plus grosses que celles dont l'IMC était inférieur à 25.
De plus, des échantillons de tissus provenant de personnes qui avaient plus de graisse corporelle ont révélé que leurs tumeurs avaient un apport sanguin plus petit, ce qui est connu pour réduire les effets de la chimiothérapie.
Un examen plus approfondi a montré que les personnes ayant un IMC plus élevé avaient des niveaux circulants plus élevés de deux molécules: IL-6, qui favorise l'inflammation, et FGF-2, qui favorise l'angiogenèse.
Il y avait également des preuves que ces facteurs étaient présents dans les cellules adipeuses et les cellules adjacentes des tumeurs.
Le rôle de l'IL-6 et du FGF-2 dans les modèles murins
Dans la prochaine étape de l'étude, les chercheurs ont cherché à confirmer ces résultats dans des modèles murins de cancer du sein, avec et sans obésité. Ils ont utilisé deux modèles: l'un du cancer du sein qui est positif pour le récepteur des œstrogènes (ER), et l'autre du cancer du sein triple négatif.
Ils ont découvert, dans le cas des souris obèses, que les micro-environnements tumoraux - qui contenaient de nombreuses cellules graisseuses et avaient des niveaux réduits d'oxygène - répondaient mal au traitement anti-VEGF. De plus, au niveau moléculaire, les réponses différaient selon le sous-type de cancer du sein.
Par exemple, chez les souris obèses atteintes d'un cancer du sein ER-positif, les cellules graisseuses et certains types de cellules immunitaires avaient des niveaux plus élevés de plusieurs molécules pro-inflammatoires et pro-angiogéniques - y compris l'IL-6.
Les chercheurs ont découvert que lorsqu'ils bloquaient l'IL-6 chez les souris obèses ER-positives, les réponses des animaux au traitement anti-VEGF s'amélioraient et correspondaient à celles des souris maigres.
Les souris obèses avec un cancer du sein triple négatif, en revanche, ont montré des niveaux plus élevés de FGF-2 mais pas d'IL-6. Dans leur cas, le blocage du FGF-2 a élevé leur réponse au traitement à celle des souris maigres.
Le blocage de l'une ou l'autre de ces molécules chez des souris maigres atteintes de l'un ou l'autre type de cancer du sein n'a pas amélioré leur réponse au traitement anti-VEGF.
«Il s'agit de la première étude à proposer que des marqueurs tels que l'indice de masse corporelle pourraient aider à personnaliser le traitement anti-VEGF, avec le blocage de molécules comme l'IL-6 ou le FGF-2 pour les patients atteints d'un cancer en surpoids ou obèses.»
Dr Joao Incio
Les scientifiques notent que plusieurs inhibiteurs des deux voies sont déjà disponibles. Par exemple, pour inhiber le FGF-2 dans leurs expériences, ils ont utilisé le médicament largement utilisé contre le diabète, la metformine, qui s'est révélé prometteur pour ralentir la croissance de certains cancers.
