La double attaque avec deux médicaments existants détruit le cancer du poumon
Des recherches de rupture concluent que l'utilisation de deux médicaments existants pourrait traiter avec succès certains cancers du poumon. L'étude approfondit le kit de survie moléculaire des tumeurs pulmonaires.
Le cancer du poumon est aujourd'hui la première cause de décès par cancer aux États-Unis, responsable de près de 160 000 décès chaque année.
Beaucoup sont pilotés par l'oncogène KRAS. KRAS est un gène essentiel, mais sous sa forme mutante, c'est une étape importante dans la génération de nombreux types de cancer.
Depuis plus de 30 ans, l'oncogène KRAS fait l'objet de recherches. Trouver un moyen de retirer ses dents serait essentiel dans le traitement de toute une gamme de cancers.
Dans le cadre de cet effort, plutôt que de cibler directement le gène, certains scientifiques se sont concentrés sur les voies liées au gène errant.
Une voie d'intérêt se concentre sur l'insuline et le facteur de croissance analogue à l'insuline-1 (IGF-1). Cette voie aide à réguler l'absorption des nutriments dans la cellule, lui fournissant l'énergie et les ingrédients bruts dont elle a besoin pour se développer.
Si l’approvisionnement en carburant de la cellule tumorale pouvait être interrompu, sa marche en avant pourrait être interrompue. Cependant, il n'est pas clair si les oncogènes KRAS dépendent de cette voie particulière et, dans les essais cliniques, les résultats n'ont pas été encourageants.
En fait, une étude chez la souris a révélé que les tumeurs pulmonaires devenaient en fait plus agressives après la suppression de la voie.
Attaquer les voies liées au KRAS
Sans se décourager, une équipe du Boston Children’s Hospital, dans le Massachusetts, a utilisé une nouvelle approche. Dans l'étude sur la souris mentionnée ci-dessus, la voie de signalisation insuline / IGF-1 n'était que partiellement fermée. Dans la dernière étude, cependant, une technique génétique a été utilisée pour l'arrêter complètement.
Pour ce faire, les scientifiques ont croisé deux souches de souris génétiquement modifiées. Le premier est un modèle bien utilisé pour le cancer du poumon lié au KRAS, et l'autre est une souris utilisée pour étudier le diabète dépourvu de signalisation insuline / IGF-1.
Dans le modèle de souris diabétique, la voie insuline / IGF-1 est libérée par la suppression de deux gènes: Irs1 et Irs2. Celles-ci codent pour des protéines «adaptatrices», essentielles au bon fonctionnement de la voie insuline / IGF-1.
«Notre étude utilise un moyen robuste pour bloquer la signalisation insuline / IGF-1 et répond à une question de longue date dans le cancer du poumon mutant KRAS. Lorsque vous utilisez la génétique, les résultats peuvent être plus concluants. »
Auteur principal de l'étude Nada Kalaany, Ph.D, professeur adjoint à la Harvard Medical School, Boston, MA
En utilisant leur nouveau modèle, les scientifiques ont démontré qu'en supprimant les deux protéines adaptatrices, la signalisation insuline / IGF-1 est bloquée et les tumeurs pulmonaires sont supprimées de manière significative:
«Presque tous les animaux de ce modèle de cancer du poumon meurent généralement dans les 15 semaines suivant l'activation du KRAS», explique Kalaany. "Mais ceux qui ont perdu à la fois Irs1 et Irs2 allaient parfaitement bien - nous n'avons vu presque aucune tumeur entre 10 et 15 semaines."
Cette découverte est importante car les médicaments qui bloquent la signalisation insuline / IGF-1 sont déjà utilisés et disponibles gratuitement.
Les résultats sont publiés cette semaine dans le Actes de l'Académie nationale des sciences. Bien que les résultats préliminaires soient encourageants, les chercheurs savaient qu'il restait encore du travail à faire; le cancer est une maladie complexe, en constante évolution, dotée d'un talent terrifiant pour contourner les interventions médicales.
Renforcer le cancer du poumon
Pour observer si les cellules cancéreuses étaient capables de contourner ce nouveau barrage routier, l'équipe a laissé les animaux vivre plus longtemps pour voir ce qui s'est passé ensuite.
Comme l'explique Kalaany, «[L] e assez, vers 16 semaines, nous avons commencé à voir des tumeurs. Alors, nous avons demandé, comment ces cellules tumorales ont-elles pu surmonter la perte d'Irs1 et Irs2? »
La réponse a été trouvée dans les niveaux de blocs de construction cellulaires essentiels: les acides aminés. Les cellules tumorales dépourvues des protéines adaptatrices n'ont pas réussi à déplacer les acides aminés dans leurs cellules, malgré un approvisionnement abondant à l'extérieur de la cellule.
«Les facteurs de croissance, comme l'IGF-1, indiquent aux cellules qu'il y a des nutriments», dit Kalaany, «donc lorsque vous supprimez leur signalisation, les cellules tumorales n'absorbent pas les acides aminés et pensent qu'elles sont affamées.»
«Mais nous avons constaté que les cellules tumorales peuvent compenser cela et décomposer leurs propres protéines pour générer des acides aminés.»
Ainsi, les tumeurs entraînées par KRAS ont lancé une boule courbe: elles avaient, une fois de plus, trouvé une solution de contournement. En se décomposant - dans un processus connu sous le nom d'autophagie - ils peuvent générer la matière première dont ils ont besoin pour prospérer.
Les chercheurs, cependant, avaient une longueur d'avance.
Lutter contre le cancer au col
Des médicaments qui inhibent la dégradation des protéines sont déjà disponibles. Il s'agit notamment de la chloroquine, qui est actuellement impliquée dans un certain nombre d'essais de médicaments anticancéreux, et du bortézomib, qui bloque les protéasomes (structures de digestion des protéines) et est déjà utilisé pour traiter le myélome.
Lorsque les deux volets de l'attaque ont été combinés, les résultats ont été plus qu'encourageants. Ils ont constaté que les cellules tumorales dépourvues d'Irs1 et d'Irs2 ne se développaient pas bien et, lorsque les inhibiteurs étaient ajoutés, la croissance s'arrêtait presque complètement.
Des études supplémentaires seront désormais nécessaires pour comprendre comment ces deux types de médicaments pourraient interagir chez un patient. Cependant, il s'agit d'une avancée considérable et les chercheurs sont ravis de passer à la phase suivante.
«Notre travail tente d'identifier les dépendances métaboliques et les vulnérabilités dans les tumeurs», explique Kalaany. «Si nous identifions des collaborateurs, nous aimerions avoir un essai clinique sur le cancer du poumon non à petites cellules combinant des inhibiteurs de l'IGF-1 avec des inhibiteurs de l'autophagie ou des inhibiteurs du protéasome.»
En testant jusqu'au point de rupture chaque partie du kit de survie d'une cellule tumorale, les chercheurs vont, un jour, vaincre le cancer.
