Leucémie: les gènes influencent-ils la manière dont les gens réagissent au traitement?
La leucémie myéloïde aiguë, ou cancer qui affecte la moelle osseuse, progresse à un rythme rapide. Ses causes ne sont pas encore bien comprises. Un traitement courant pour ce type de leucémie est la chimiothérapie, mais certaines personnes y répondent mieux que d'autres. Une nouvelle étude explique pourquoi.
Selon une étude récente - dont les résultats apparaissent maintenant dans la revue JCI Insight - l'approche de chimiothérapie pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) a un taux de réponse de 40 à 70 pour cent.
Cependant, «plus de la moitié des patients rechutent dans les 3 ans».
Qu'est-ce qui fait que certaines personnes répondent mieux au traitement et qui sont moins susceptibles de faire une rechute après le traitement?
L'auteur de la première étude, le Dr Irum Khan et ses collègues de l'Université de l'Illinois à Chicago (UIC) rapportent qu'environ un tiers des personnes diagnostiquées avec la LMA ont une variante spécifique d'un gène appelé NPM1, et ce sont ces personnes qui ont une meilleure réponse. au traitement.
Dans leur étude, les chercheurs montrent comment la mutation NPM1 profite aux personnes atteintes de LMA et discutent de la manière dont leurs découvertes peuvent conduire à une meilleure thérapie plus efficace pour cette maladie.
Une mutation génétique clé
Comme l'expliquent les chercheurs, l'association entre la mutation du gène NPM1 et l'amélioration des taux de réponse a été repérée pour la première fois par le chercheur UIC Andrei Gartel et ses collègues dans des études précédentes.
NPM1 code la protéine du même nom, qui, à son tour, régule l'activité et influence la position d'une autre protéine connue sous le nom de FOXM1. Habituellement, la protéine NPM1 maintient FOXM1 dans les noyaux des cellules.
Dans les cellules cancéreuses, cela permet à FOXM1 d'activer certains oncogènes, ou gènes qui jouent un rôle dans la croissance du cancer lorsqu'ils sont actifs. Les personnes ayant des niveaux très élevés de FOXM1 voient souvent de moins bons résultats après le traitement.
Cependant, chez les individus avec la mutation spécifique du gène NPM1, FOXM1 est «poussé» hors du noyau cellulaire - où il peut influencer l'activité du gène - et dans le citoplasme, garantissant ainsi que cette protéine est «isolée» et incapable d'interagir avec oncogènes.
Cela signifie que les personnes porteuses de la mutation du gène NPM1 répondent mieux à la chimiothérapie et obtiennent de meilleurs résultats à long terme.
En raison de ces résultats, les chercheurs de l’UIC ont émis l’hypothèse que s’ils pouvaient cibler et bloquer FOXM1 chez les personnes atteintes de LMA qui ne possèdent pas la variante du gène NPM1 bénéfique, ils pourraient améliorer les réponses de ces personnes à la chimiothérapie.
Comment une protéine influe sur le pronostic
Dans la nouvelle étude, Khan, Gartel et ses collègues ont décidé d'examiner de plus près les mécanismes de la protéine NPM1 et FOXM1 dans les cas de LMA. Tout d'abord, ils ont collecté et analysé des échantillons de cellules de moelle osseuse de 77 personnes diagnostiquées avec cette maladie.
L’analyse des chercheurs a confirmé que la présence de FOXM1 dans les noyaux cellulaires était associée à une réponse plus faible à la chimiothérapie.
«Lorsque nous avons ensuite examiné les dossiers médicaux des patients, nous avons vu que ceux avec FOXM1 présent dans le noyau de leurs cellules cancéreuses avaient des résultats de traitement plus mauvais, des taux plus élevés de résistance à la chimiothérapie et des taux de survie inférieurs par rapport aux patients sans FOXM1 présent dans le noyau. . »
Dr Irum Khan
Ils ont également testé ces résultats dans un modèle murin de leucémie, avec des rongeurs conçus pour produire plus de FOXM1, ce qui stimulerait le développement de cette maladie.
Lorsque ces souris ont été traitées avec de la cytarabine, un médicament de chimiothérapie fréquemment utilisé dans le traitement de la LMA, les chercheurs ont remarqué que ces animaux répondaient moins bien au traitement, par rapport à un groupe témoin de rongeurs atteints de leucémie mais avec des taux de FOXM1 normaux.
«Nos résultats suggèrent que la surexpression de FOXM1 induit directement une chimiorésistance [résistance à la chimiothérapie], ce qui correspond à ce que nous avons vu dans notre analyse des niveaux de FOXM1 des patients et de leurs résultats de traitement», explique Khan.
La recherche d'une meilleure thérapie
Enfin, l'équipe de recherche a utilisé des expériences in vitro sur des cellules AML pour tester l'efficacité d'un nouveau médicament - l'ixazomib, qui est actuellement utilisé pour traiter le myélome multiple, un type de cancer du sang - dans le traitement de la leucémie myéloïde.
Les chercheurs ont constaté que l'ixazomib était prometteur, en particulier parce qu'il bloquait l'activité de FOXM1 dans les cellules.
De plus, lorsque Khan et ses collègues ont traité les cellules AML à la fois avec de l'ixazomib et des médicaments de chimiothérapie généralement utilisés pour traiter la leucémie myéloïde - tels que la cytarabine et les anthracyclines - les cellules cancéreuses sont mortes à un taux beaucoup plus élevé que lorsqu'elles appliquaient uniquement une chimiothérapie standard.
«Ixazomib», explique Gartel, «a produit une réponse chimiothérapeutique synergisée lorsqu'il est ajouté à la chimiothérapie standard», ajoutant: «Nous pensons que cela est causé par l'inhibition de l'activité de FOXM1 par l'ixazomib.»
À son tour, Khan souligne que «[l] es ici est un réel besoin non satisfait de nouvelles façons de contourner la résistance à la chimiothérapie à laquelle les patients qui n'ont pas cette mutation bénéfique sont souvent confrontés.»
C'est pourquoi les chercheurs visent à tester davantage leur nouvelle stratégie d'association de médicaments, dans l'espoir qu'à l'avenir, ils pourront l'appliquer à des personnes atteintes de LMA et ayant une mauvaise réponse aux traitements réguliers.
«Les médicaments qui suppriment FOXM1 en combinaison avec le traitement standard, comme l'ixazomib, devraient donner de meilleurs résultats», dit Khan, «mais des essais cliniques seront finalement nécessaires pour prouver cette théorie.»
